产品简介：嘧菌酯
2011年二月28日 编者按：在整个 2011 年，Nigel Uttley 将研究专利即将到期的关键活性物质的进入壁垒和市场机会。了解研究公司如何推销他们的发现以及在哪里可以找到新业务。
发明人公司的专利后防御策略的主要特征是什么？它会如此成功以至于专利到期的活性物质 (AS) 永远不会成为真正的仿制药吗？仿制药制造商在将仿制药推向市场时面临哪些困难？
仿制药制造商必须先穿越雷区，然后才能打开市场大门。在其路径中，发明人公司使用四种关键防御策略来保护 AS 到期后的市场：
• 市场细分
• 合成/技术/制造知识
• 注册——数据保护
• 知识产权 (IPR)
由 ICI 发现和开发（现在 先正达)，广谱杀菌剂嘧菌酯已成为全球最畅销的杀菌剂AS，销售额超过$10亿。它是非常成功的嗜球果伞素类产品中第一个被商业化的产品。
嘧菌酯的成功基于它能够预防和/或治愈所有四种主要的病原性植物真菌：子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲和卵菌纲，它们会引起土传病害和叶面病害，例如锈病、白粉病、霜霉病、黑腐病、黑星病、炭疽病、白霉病、 丝核菌属 肢体、钉腐病、早期和晚期叶斑病、黑色叶斑病、灰霉病、网斑病和稻瘟病。
这种广泛的活动已经通过广泛的开发和试验转化为在大约 100 个国家/地区注册的产品。它们用于 120 多种作物，例如小麦、葡萄、柑橘、向日葵、草莓、洋葱、棉花、山核桃、桃子、油菜、玉米、大豆、水稻、芸苔属植物、葫芦、香蕉、土豆、花生、草皮和观赏植物.
嘧菌酯的发现是大自然的独创性、科学技能和决心的结合。嗜球果伞素类杀真菌剂是在 1960 年代和 1970 年代发现的，当时分离和表征了一些由某些物种天然产生的杀真菌化合物 担子菌 菌类。这些化合物被证明具有新的作用方式，但由于它们在阳光下不稳定，因此本身不适合作为商业杀真菌剂产品。利用构效关系等技术，化学家合成了天然产物的类似物，以发现具有优异杀菌性能和稳定性的化合物。 ICI 于 1984 年首次申请了甲氧基丙烯酸酯的专利，并在寻找嘧菌酯的过程中合成了大约 1,400 个分子，该分子在 1996 年成为第一个商业化的甲氧基丙烯酸酯。到 1980 年代后期，三种甲氧基丙烯酸酯 - 嘧菌酯 (ICI)、肟菌酯（Ciba Geigy 现为先正达） ) 和醚菌酯 (巴斯夫公司) — 正在开发中。
先正达将嘧菌酯作为单一 AS 产品以多个商品名销售，主要用于作物保护的有：用于种子处理的 Amistar、Abound、Priori、Quadris、Dynasty 和用于草坪的 Heritage。
尽管其他嗜球果伞素产品的推出和嗜球果伞素抗药性的增加，特别是在欧洲的谷物中，嗜球果伞素杀菌剂的销量从 2002 年到 2008 年有所下降，但嘧菌酯通过向新国家、新作物的扩张（2010 年，先正达获得了批准嘧菌酯作为 Priori Xtra 用于甘蔗），尤其是通过混合产品的开发。
嘧菌酯在先正达位于英国格兰奇茅斯的工厂生产，该工厂于 1996 年 8 月投产。该设施的初始投资为 $23.8 百万，作为 AS 的产能为 1,500 吨/年。该工厂已通过超过 $164 百万的主要追加投资进行了升级，最新的改进已于 2010 年完成，使该工厂的产能约为 6,000 吨/年。
| 表格1： | |||
| 早期推出纯嘧菌酯产品的示例 | |||
| 推出年份 | 国家 | 商号 | 裁剪示例 |
| 1996 | 德国 | 阿米斯塔 | 谷物 |
| 1997 | 其他欧盟国家 | 阿米斯塔 | |
| 1997 | 中美洲、巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔 和墨西哥 |
银行卡 | 香蕉 |
| 1997 | 我们 | 遗产 | 草皮 |
| 1997 | 我们 | 盛产 | 水果、坚果和蔬菜 |
| 1998 | 日本 | 一些 | 大米、小麦、豆类 |
非专利如何竞争？
显然，嘧菌酯是一种非常成功的 AS，将成为仿制药公司的目标，但这些公司要获得市场份额有多容易？我们需要查看雷区以确定主要障碍存在的位置。必须在所有国家和地区市场详细审查专利和数据保护问题。
欧盟认识到药品的有效专利期限受到严重侵蚀，导致市场独占期不足以收回大量研发成本，因此在 1992 年引入了补充保护证书 (SPC)。SPC 最多可给予五年在正常的 20 年期限之外增加专利保护。由于农用化学品研发部门的广泛游说，SPC 于 1996 年成为农用化学品的法律。
在欧盟，嘧菌酯受 EP0382375 的保护，该文件于 2010 年 1 月到期。但是，在许多欧盟国家/地区，SPC 已获得批准并将于 2011 年到期。根据欧盟指令 91/414，嘧菌酯作为新的 AS 被列入附件 I /EEC 于 1998 年 7 月生效，因此 10 年的数据保护现已到期。
时间表显示了基于单一 AS 嘧菌酯的产品在欧盟的市场独占期。从时间线可以看出，欧盟市场很快将开放仿制药竞争。然而，这远非全貌，有必要审视可能限制仿制药竞争的二级专利 (表二).
| 表 2： | ||
| 受 SPC 保护的混合产品示例 | ||
| 混合AS | 商号 | SPC 到期年份 |
| 百菌清 | Amistar Opti、Quadris Opti | 2015 |
| 环丙康唑 | Amistar Xtra、Quadris Xtra 和 Priori Xtra |
2018 |
| 苯醚甲环唑 | Amistar 顶部 | 2015 |
| 福尔佩 | Quadris 最大 | 2015 |
| 己康唑 | 阿米斯塔特尔 | 2015 |
| 丙环唑 | 被子 | 2015 |
除了混合物专利外，仿制药部门还必须考虑其他二级专利，例如：
• 结晶形式
• 配方
• 流程
• 中间体
• 手性拆分
在美国，AS 的专利情况更为复杂，专利将于 2014 年到期。此外，存在混合物专利，并且一些小作物的独占数据保护期已延长。
进一步的专利后防御策略是先正达与 Makhteshim-Agan、Rallis 和 Nufarm 等公司签署了商业协议，以供应嘧菌酯用于其产品。
2010 年，印度和中国的几家公司声称生产嘧菌酯，但看看他们在未来 10 年能获得多大的市场份额将是一件很有趣的事情。
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