巴西报告：新规则对新注册提出挑战
2012 年 3 月 21 日 
在巴西注册一直是一项挑战，尤其是对于寻求扩大产品组合的公司而言。除了监管壁垒外，还有政治壁垒，因为巴西对新进入者采用了非关税壁垒。非关税壁垒利用世界贸易组织调查反倾销索赔和反补贴税。这些壁垒有效地抑制了市场的新进入者。
仿制药产品的注册由三个农药监管机构组成的联合委员会进行评估：ANVISA、IBAMA 和农业部。登记最终由农业部批准。这个过程大约需要两年时间才能完成。例如，大多数在 2011 年获得批准的注册都是在 2009 年提交的，而由于队列中提交的数量较多，当前提交的批准往往需要更长的时间。
自 2006 年巴西颁布法令批准原药等效性指南以来，200 多个原药注册和 160 多个与这些原药相关的配制产品获得批准，导致激烈的竞争，因此价格有所下降作物保护产品。由于价格通缩，一些仿制药公司开始面临财务困难，并开始寻找与资本充足的外国公司的合作机会。
基于等效性的技术产品注册基于五批次样品和理化测试（第一阶段）分三个阶段进行评估；急性毒理学和致突变性试验（第二阶段）；亚慢性和其他测试（第三阶段）。已在第一阶段确认等效性的产品进入下一阶段。
根据注册机构的说法，所有已获批注册的40%都在一期进行了评估。许多申请人决定在从监管机构了解该产品是否会在一期获批之前，不进行急性毒理学和致突变性试验。
如果一家公司决定等到获得 Phase 1 批准后再进行毒理学和致突变性测试，申请人可以节省一些钱，但显然这个过程可能会大大延迟。等待第 1 阶段结果还有第二个不利因素：执行这些测试的选定样品应具有与五批研究中杂质分布最差的样品相同的杂质分布。因此，应对参考产品的五个批次、杂质概况和所有信息进行非常详细的审查，以预测等效性是否可以在 I 期获得批准，对于 II 期评估的情况，确定适当的样品进行测试。
2011 年 12 月，有 340 多份技术产品注册申请排队等待评估，另外还有 117 份正在评估中，总共约有 460 份申请。尽管这些数字在阿根廷、印度或中国等市场可能无关紧要，但在巴西却很重要，尤其是在拥有专有数据的公司占据超过 80% 市场份额的情况下。这促使巴西监管机构对法规进行重要修改，以标准化程序，避免公司提交不完整的数据包并加快注册评估。换句话说，它变得比以前更加困难、复杂和昂贵。
新规则，新障碍
2011 年发布的两项重要新规则对仿制药注册产生了直接影响，它们仍然给那些正在进行申请或正在完成首次提交档案包的人带来许多不确定性。
ANVISA 于 6 月 16 日通过了第一个新规则，RDC #25，这使得所有提交的数据包和功效研究都必须使用葡萄牙语。该规则的两个结果是翻译过程中的潜在延迟，其次是非常技术性档案的翻译成本和准确性。
第二项新规定于 9 月 21 日通过——这是一项由 ANVISA、IBAMA 和农业部联合通过的规定。 “技术产品等效性评价技术和行政程序指南”对五批次研究以及报告修正、毒理学和致突变性研究样品以及样品筛选程序进行了多项修改.
关于五批报告的一些新准则：
■ 分析方法的验证和批量分析必须使用相同的设备和测试设施进行
■ 平衡块：最小98%
■ 显示分析产品杂质概况的分析扫描 (3D)
■ 必须以制造商发布的杂质形成理论讨论为导向
■ 必须对每个待查杂质采用各自的分析标准，而不是类似的标准
■ 只接受一项修正案
■ 必须鉴定和量化与毒理学和环境相关的杂质
还确定了可以修改未根据此新指南完成的注册数据包，或者公司将获得额外的时间来完成它们。在排队等待评估的340多个注册提交中，有280多个被认为不符合注册资格，其中大部分是要求额外时间完成数据包的公司。在剩余的 60 份提交材料中，一些公司错过了要求额外时间的截止日期——这些提交材料仍有被拒绝的风险。最终，很少有提交被认为有资格进行评估。
除了新标准之外，还有一些提交的数据包无法完成，因为批次样品在批准过程中已过期。因此，应该提出新的研究来取代旧的研究。除了重新提交档案的高成本外，由于世界各地的 CRO 积压，要求新的 GLP 数据的可能性现在是一个漫长的过程。
对于新提交的数据包，应遵循这些新指南，不完全符合的将被拒绝。在这些情况下，拒绝是自动的，公司将没有机会更新他们的数据包。他们将被迫重新开始这个过程。
结合新规则，对它们的新解释可能会混淆批准。最容易被拒绝解释的产品是配方产品。
技术等级认证
根据政府记录，截至目前，约有 25% 的基于等效性的技术产品注册被拒绝。
拒绝技术的最普遍原因：
■ 在不符合 GLP 规范的实验室中进行的研究
■ 提交的数据包中缺少研究报告
■ 提交未证明等同于已注册
活性物质
■ 同一生产商不同注册申报的同一活性成分五批次结果不同
■ 禁用有效成分
似乎列出的一些拒绝原因似乎很容易避免。然而，一些公司仍然误解了巴西的规定。可能有人认为他们中的一些人是新来的外籍球员，他们对规则的全面性缺乏清晰的认识。另一方面，大部分被拒绝的都是在农药行业拥有悠久历史的老牌巴西公司。
好消息是，2011 年是基于等效性的技术级批准创纪录的一年。然而，随着对新法规的不断解读，如果不适当注意细节和形式，新提交的文件似乎将走上艰难的道路。
Flavio Hirata 是圣保罗 AllierBrasil 的注册顾问。他是 Farm Chemicals International 的编辑顾问，并经常为 FCI 的杂志、网站和贸易峰会撰稿。他是一名注册农艺师，并拥有工商管理硕士学位。
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