中国农药工业以技术创新为导向
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吴学民教授
中国农业大学农药制剂及助剂实验室首席科学家
从非专利与那要、CDMO到中国公司创制的专利化合物
中国农药工业经历了70多年的发展,逐步形成了以基础化工为基础、具有规模效应的全产业链布局。然而,随着我国农药产能的逐步扩张,我国农药行业正面临着重塑供需平衡的挑战。
中国农药行业的基本商业模式始于为跨国公司生产仿制药活性成分(AI)。随着中国加入世界贸易组织(WTO),海外高污染、高能耗的化工生产开始按照“雁行理论”向发展中国家转移。作为提供基础化学品生产的发展中国家,中国在改革开放时期全面接受了海外化工产业的转移。由此,中国帮助降低了全球农业投入品行业的整体成本,B2B模式已发展成为中国农药行业发展的通用商业模式。
随着中国化学品制造商的研发实力和资金实力逐渐增强,业务开始向合同制造(CMO)和合同开发与制造(CDMO)领域拓展。以CMO为主营业务的联化科技等定制合成公司迅速崛起。中国国内有许多具有实际研发经验的化学工程师和化学家,在CMO和CDMO领域发挥着重要作用。
在资金实力逐步增加之后,中国农药生产企业对于研发方面的投入逐步增加。中国农药企业已经具备了对于过期专利化合物的工艺创新。工艺路线创新对于非专利化合物的生产者来说比较困难。企业更多在催化剂创新以及上游中间体配套布局上进行投入。
例如, 营养化学 专利 嘧菌酯 工艺创新主要利用氮杂双环化合物或其盐,转化率高,产品纯度高,操作简单方便。同时,纽泰化学利用自有的碳酰氯资源支撑上游关键中间体。而这种环保的工艺创新加上整个产业价值链的延伸,真正实现了绿色生产,这也体现了中国企业的社会责任。
与此同时,中国企业也具有针对即将过期专利化合物合成的能力。跨国公司们非常关注自己的专利产品的生命周期管理。在专利产品到期之前就需要考虑“防守战略”来抵御来自非专利农化企业和中国企业的钱在竞争。在中国供应市场,目前关注度比较高的化合物包括丙硫菌唑、氟吡菌胺、砜吡草唑和苯嘧磺草胺等。
丙硫菌唑目前在全球增长迅速,主要在巴西的大豆锈病的高效防治上。丙硫菌唑与肟菌酯(trifloxystrobin)以及联苯吡菌胺( Bixafen)的复配制剂产品线正在引领巴西的杀菌剂市场。除了丙硫菌唑之外,SDHI类杀菌剂是未来市场具有竞争力的品类。中国制造商在氟吡菌胺的产能投资已经开始动作。上游关键中间体 DCTMP 的生产商具有先天优势。在中国这种竞争激烈的市场,几乎所有的中国农药企业都在自己布局全产业链。具有关键中间体的生产和成本优势是最为关键的。在这类产品的合成方面,基础原材料的优势,比如光气、氯碱、氰化钠,以及氟化和氯化的工艺优势是决定企业成败的底层逻辑。
在巴西市场,砜吡草唑具有巨大的增长潜力。该产品主要防除大豆、玉米田牛筋草等抗性杂草。
与之复配的丙炔氟草胺也是高增长产品。比如,Iharabras公司在巴西上市的 Kyojin(30%砜吡草唑+20%丙炔氟草胺SC)就是一款很有竞争力的产品。它为农民在田间杂草防治上提供了更高效果的工具。
正如 拜耳 随着新一代转基因性状的开发不断取得突破,跨国公司将在未来的转基因种子中引入PPO除草剂抗性,这将在未来的除草剂市场中占据重要的市场份额。苯嘧磺草胺具有快速防除阔叶杂草的优点,可用于多种作物,活性高,具有耐降雨和低温效果。在中国,惠州银农科技作为跨国公司在中国的技术定制制造合作伙伴,为客户生产苯嘧磺草胺与草甘膦的OD。该产品可与草甘膦混合使用,具有明显的协同作用。从根本上解决了阔叶杂草的抗药性问题,显着提高了草甘膦对杂草的作用速度。另一方面,这种具有新型分子的新型制剂也减少了用于控制持久性杂草的草甘膦的用量。该制剂类型OD也弥补了苯嘧磺草胺溶解度的缺陷,从而保证了AI的功效。
随着中国农药企业有了一定的资金积累并进行持续研发。一些领军企业也在开发中国专利化合物方面取得了从零到一式的进步。二化螟是水稻重要的钻蛀性害虫,由于在水稻上的防治用药局限性大,抗药性发展迅速。环丙氟虫胺(cyproflanilide)是将环丙甲基引入先导化合物溴虫氟苯双酰胺得到的自主创制品种。泰禾国际预计2024年可以正式上市。
随着以环丙氟虫胺为代表的中国创制专利化合物的全球专利的取得。中国创制产品也将一步一步走向全球化市场布局。目前中国的创制产品的全球销售主要受限于新化合物在全球市场开发巨额投资。从新化合物创制到新化合物的全球上市的总研发成本早已经超过 2.8 亿美元。而其中市场开发以及全球登记的成本占总投资的 60% 以上。单一一个中国原药生产企业是无法承担这样的高额投入的。因此,中国企业的创制化合物的全球化需要海外战略合作伙伴的支持。分担风险也意味着分享受益。商业不是你输我赢的零和游戏,像一些日本创制化合物公司那样进行全球授权,合作开发制剂品牌产品,是一条可行的通路。
矩阵式创新
作物保护行业的创新应当是“矩阵式创新”。从上游基础化工原料资源到氟化氯化工艺能力,再到提升原子利用率,从而获得高收率,高纯度的有效成分,终端制剂产品的创新以及施药方式的创新是产业链的“最后一公里”。
2022年底,中国农业农村部发布了到2025年化学农药和化肥减量的行动方案。中国要力争到2025年,建立健全环境友好、生态包容的农作物病虫害综合防控技术体系。在“十四五”期间,水稻、小麦、玉米等主要粮食作物化学农药使用强度(单位播种面积化学农药使用折百量,下同)力争比“十三五”期间降低5%;果菜茶等经济作物化学农药使用强度力争比“十三五”期间降低10%。在“十三五”期间,中国年均农药使用量(折百量)为27万吨。
中国是全球无人机施药发展最为迅速的国家。无人机植保的发展也顺应了中国农药和化肥减量的国家政策。中国无人机施药从few hundred Ha 到2022年总施药面积超过130 million Ha只用了不到十年的时间。创新施药方式给中国农业和作物保护行业带来了根本的改变。最重要改变就是在农业领域对于水的节约。以拜耳拿敌稳产品来举例,在水稻上传统人工施药需要450L到600L左右的水进行稀释。而用无人机施药,用水只需要15到30L/Ha。在节省人力的同时,无人机施药一方面提升了作业效率,另一方面也为资源节约提供了可能性。这种新的施药方式成为拜耳拿敌稳产品在中国东北水稻产区的销售提升的关键因素。
新科技的采用都是机遇与挑战并存的。WDG剂型对于无人机喷药的适用性不高。传统固体制剂在超低稀释倍数下会出现分层等问题。这就需要从根本上提升AI delivery system,从而确保田间药效。桶混助剂在这方面给出了一个解决方案。比如拿敌稳WDG产品在无人机施药的时候就需要加入植物油类的助剂以实现低稀释倍数下的稳定的药液体系。另外,关键助剂的添加可以控制其漂移、抗蒸发以及抗雨水冲刷,增加渗透性和展着性。不仅如此,适用于无人机植保的创新制剂已经开始逐步替代传统制剂,比如DF可以替代WDG,OD可以替代SL,ME可以替代EC等。值得一提的是,目前Spreding Oil以及Floating Granule也在结合无人机在中国的水稻田中进行播撒施药。制剂自动均匀分散到水稻田的水中使得无人机施药的效率进一步提升。
总的来说,农药制剂的创新方法论是由稀释稳定性的研究到喷雾的粒度分布控制开始。对于产品的田间表现需要根据不同的作物以及施药方式进行改进。最终,我们才能获得可靠稳定的生物活性。除此之外,农药制剂的研发要考虑各个国家监管政策、法律法规以及政策的发展趋势。中国农药减量,欧洲的从农田到餐桌政策,美洲有机农业的发展以及巴西对于生物制品的强劲需求都需要全球制剂研发团队在研究过程中考虑到制剂的可持续性。
不仅仅是制剂本身,我们对于制剂的原材料的创新也是研究的一个重点。比如我们团队在天然聚合物材料改性(modification of nature polymer)上的研究就是主要应对欧盟对于农药CS制剂所带来的微塑料的挑战。充足的天然材料对于中国的农药制剂领域来说是一个优势。我们也相信持续地对于天然材料的改性研究并建立天然材料数据库,对于未来我们团队持续为作保行业贡献成功非常的重要。
中国农业大学农药制剂与助剂实验室对天然聚合物进行改性研究,吴学民教授团队。
生物制剂面临的挑战
生物农药是全球关注的热点。虽然生物农药具有安全环保、靶向性强的特点,但是生物农药也具有颗粒大的缺点。这主要是由于生物农药多是通过发酵生产而获得的。不论是对于无人机用药,人工喷洒施药,以及大型农机设备喷雾,喷头是最重要的一个关键节点。一些生物制剂很容易造成喷头堵塞,所以很难实现水基化。在中国,有的生物农药,比如昆虫多角体病毒 (Insect Nuclear Polyhedrosis Virus)具有入水就失去活性的特点,因此中国的科研人员只能将其制成固体制剂。蝗虫微孢子虫(nosema lucastea)在经过研磨的过程中会影响其产品活性。这主要是研磨过程中的压力对于其活性产生了影响。因此,生物农药以及生物制品在研发过程中,适应性研究是研究的核心切入点。
作为中国领先的农药制剂和助剂实验室,我们的团队正在与跨国公司合作并获得许可,走向国际化。在与多家跨国公司的合作中,我们从合作伙伴处了解到,中国的农药剂型研发并不落后于世界。
制剂的未来
如果我们必须定义农药制剂的未来,纳米农药是不可不提的。中国研发人员一直在大规模研究纳米农药产品。我们专注于纳米级农药制剂将如何改变作物保护行业。
然而,纳米农药并不是终结。分子水平的化合物创新技术或将在不久的将来给行业带来巨大的变革。也许现在常用的产品组合很快就会被创新的产品组合迭代。而这些创新可能不仅来自作物保护行业本身,还可能来自于制药或化妆品行业。 •