农业技术讲座播客：Trillium Ag 首席执行官 Todd Hauser 讲述 RNAi 技术如何开启生物作物保护的新时代

RNAi 于 20 多年前被发现，并已被制药行业用来开发许多新药物。 Trillium Ag 的研究团队找到了一种开发针对特定害虫的生物解决方案的方法。在这一集的 Ag Tech Talk 播客中，联合创始人兼首席执行官 Todd Hauser 解释了 Trillium Ag 如何利用 RNAi 技术开启生物作物保护产品的新时代。

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播客成绩单：

全球农业企业： 欢迎来到 农业科技讲座, 全球农业企业 播客探索最新的技术创新、工具和服务，推动作物投入社区向前发展。我是你们的主持人 Dan Jacobs，高级编辑 AgriBusiness Global.

每集我们都会与行业专家讨论他们对世界各地正在开发的农业技术解决方案的见解，以及它们如何影响您的业务。无论是在田间、平板电脑上还是在空中找到的农业技术，我们都会在这里讨论。

今天，我们采访了 Todd Hauser，联合创始人兼首席执行官 延龄银是一家生物技术公司，开发了可用于针对特定害虫的纳米技术平台。它变得非常复杂，并且涉及很多科学知识。我们会让托德解释一下。托德，谢谢你和我们在一起。

托德·豪瑟： 嗯，谢谢你，丹，今天早上邀请我。很高兴来到这里与您和您的听众分享 TrilliumAg，您知道 Trillium 是建立在一个令我特别兴奋的平台上的，因为我们花了很多年的时间来科学地验证这种方法，并且 TriliumAg 是构建的在一个利用 RNAi 和天然衍生蛋白质组合的平台上，我认为这确实模仿了大自然在天然作物保护方法方面提供的内容。我们已经找到了一种方法来拥抱这一点，对其进行改造，并继续使用天然来源的蛋白质和 RNAi 来真正克服我们看到的一些传统挑战。

最重要的是，它是一种安全、可持续的技术，但它也解决了您在作物保护中看到的一些真正的科学挑战，例如获得性抗性，甚至能够利用某些方式。我们都知道 RNAi（RNA 干扰）有一种非常令人兴奋的方式。 干扰 已经存在了，（2006年荣获诺贝尔奖 生理学/医学领域）于 1998 年被发现。但用于利用 RNAi 的方法是基于双链 RNA，它是一种线性产物，事实证明，其生物利用度非常差。因此，RNAi 的发展受到限制，因为你可以吃和摄入 RNA，它不会自然进入细胞，也不能很好地用作活性成分。

现在，Pharma 能够解决这个问题，并制造出一些非常令人兴奋的、天然衍生的医药产品。但他们使用的化学物质、赋形剂和配方技术是我们在农业中没有使用的特权，坦率地说，我们也不应该使用。对我们来说，我们能够——这可以追溯到我科学职业生涯的早期——用一种全新的触发器重新发明 RNAi 机制。

我的意思是，我们不使用 dsRNA（双链 RNA）。我们不使用典型版本。我们使用结构 RNA 来构建脚手架；由单链 RNA 制成的支架仍然会引发 RNA 反应，但允许我们使用 RNA 和植物蛋白构建纳米颗粒，这些颗粒非常类似于可能穿过宿主细胞的天然存在的颗粒，我们可以设计这种蛋白质非常具体地将我们的 RNA 传递给目标昆虫。因此，它可以在某些鳞翅目动物中起作用，但不适用于其他鳞翅目动物，例如秋粘虫与蝴蝶。它可以非常具体。由于其特殊性，它非常具有挑战性，但从某种意义上说，它是一个令人兴奋的空间，因为它为作物保护的可能性开辟了新的前沿。因此，借助这项新技术，我们将能够开始解决昆虫作物保护方面的一些重大挑战，而无需使用合成化学品。因此，对我们来说，这是一个非常激动人心的时刻，因为我们已经验证了现在以这种方式利用的技术。

ABG：非常有趣。我们听说过 RNAi 和各种其他技术，我相信我们的许多读者或听众都听说过它，并且可能了解它，但其中一些人像我一样 - 我是一名记者；我是一名记者。我不是科学家——那么，你能给我一个外行版本的 RNAi 到底是什么吗？

泰： 当然。 RNAi 是真核细胞中存在的一种抗病毒反应。一旦检测到病毒性 RNA，该 RNA 通常会形成 dsRNA 中间体，并刺激真核细胞的免疫系统。

植物有它。昆虫、动物界的一部分都有它，还有人类。这个机制是可以利用的，我认为 Andrew Fire（与 Craig Mello 一起，两人被认为发现了 RNAi）已经证明，当 RNA 与目标基因存在互补性时，它不一定需要如果它是病毒靶基因，则可以通过改变序列来使用它来靶向致病基因。天然免疫机制可用于针对致病基因或任何其他基因，这在机制方面变得非常有趣。 RNA具有非常大的天然来源和巨大的潜力。

无论如何，这就是我们使用的机制，尽管 RNA 欺骗该机制的方式不同。但 RNAi 是真核细胞天然间隔防御系统的一部分。

阿布格：谢谢。您提到制药业使用 RNAi 已有很多年了。我想我在你们的网站上读到，RNAi 对农业产生有意义的影响很难，或者说一直具有挑战性。为什么这对农业来说是一个挑战？

泰： 这是一个多方面的挑战。 RNAi 对某些昆虫的受体有限。有一类昆虫确实对经口摄入的 RNAi 反应良好，但 85% 具有经济价值的昆虫对经口摄入的 RNA 没有反应。

即使他们体内有机制和自然免疫学来支持该机制的使用。将其从口腔摄入到目标细胞是一个挑战，而且这个挑战是多方面的，具体取决于昆虫，无论是像秋粘虫这样复杂的鳞翅目挑战。细胞核和蛋白酶（分解蛋白质的酶）。然后，从生物学的角度来看，摄入碱性唾液是非常具有挑战性的，对吧？它被设计为溶解。

然后，在相反的一侧，你有臭虫，你可能有细胞核和蛋白酶，但它是酸性的，所以你会得到沉淀。因此，生物制品具有挑战性，大自然利用生物制品来进行植物和昆虫之间持续的战争，昆虫适应并改变其消化状态以防御植物的防御。所以，我们正在那个空间里玩耍。

我们刚刚找到了一种对其进行改造的方法，并且超越了昆虫的适应能力。因此，我们使用这些自然机制，这些使用蛋白质和 RNA 的自然方法来克服它已经进化到要避免的那些障碍，并且我们利用这种速度，我们可以向昆虫提供一种它从未有过的新成分。看到了。

让我举一个例子。我们可能会采用某种玉米或几种玉米蛋白，并以昆虫通常不会经历的方式将它们包裹在 RNA 上。因此，尽管它们是天然蛋白质，习惯于一一摄取，但当它们聚集在纳米颗粒上时，它会改变该蛋白质的活性水平。我们强调这种效果，然后添加一些其他成分、一些其他蛋白质，帮助 RNA 以自然方式进入肠道细胞，从而刺激 RNAi 效果。如果我们使用规范的长 dsRNA，这是不可能的，因为当像我们这样面临可用性挑战时，在 200 纳米（物理尺寸）以下存在一个窗口，粒子必须是线性的。 dsRNA，如果你让它更长并开始配制，你会得到大的球体，它们比生存能力的窗口更大，所以它是无法使用的。对我们来说，构建一个我们可以控制的支架直径可能是 50 纳米，而且它是有限的。它已被编程。当你用蛋白质对其进行编码时，它就被锁定了，它的尺寸为 100 纳米，并且它提供了非常精确、几乎达到制药水平的农业产品。我们设计和开发的所有这些流程都是自我形成的。

它可以发生在无细胞系统中，也可以发生在植物中，就像在自然界中一样。因此，我们真正设计它是为了利用许多功能，使其成为可能并使其可持续。

我们不能添加配方。我们无法添加下游赋形剂和昂贵的纯化过程。因此，我们有一个自我形成的过程，可以组装我们的产品，这些产品主要由我们利用的植物蛋白制成，然后是 RNA。我们在无细胞、植物来源的系统中制造一切。

因此，我们尝试不同的系统，甚至尝试使用杂草来生产我们的生物反应器，这样我们就可以基本上用杂草材料来制造产品。

重要的是，它是一个自然衍生的系统，如果我们使用传统的 RNAi，这是不可能的。因此，多年来我们开发这个系统是非常令人兴奋的。我希望我能说我们几年前就在期待，这就是我们要解决的问题。但事实上，一切发生的方式都是偶然的，触发因素与诺贝尔获奖制度完全不同。自形成的纳米颗粒。我们最初为生物制药设计该系统，农民空间和农业空间之间正在发生巨大的融合。从某种意义上说，两者正在结合在一起，即您可以在植物和植物衍生的无细胞系统中制造有趣的生物药物和有趣的生物农产品。

这是一个比我今天在这里谈论的更令人兴奋的更大趋势或更大的事件。但我们在正确的时间出现在正确的空间。

ABG：我想我之前已经问过这个问题了。这实际上是如何交付的？它如何最终到达那些目标害虫？

泰： 这是一个很好的问题。因此，在大多数情况下，我们正在开发的产品都是口服衍生的。我们有可能会推出更具话题性的产品，通过宿主昆虫的不同部位。但对于我们来说，在早期产品开发阶段，我们专注于口服衍生产品。现在，正如您可以想象的那样，这项技术不仅限于昆虫作物保护。我们还专注于植物性作物保护并消除除草剂领域的合成化学品。

当然，这是一个涉及模型和计划销售的主题应用程序。但该技术最有趣的事情是，该平台支持变化，因此我们可以用不同的蛋白质包裹纳米颗粒，并且科学中有一种黄金法则，即纳米颗粒的表面决定其总体目的地。

我给你一个自然的比喻，在单链RNAi病毒的世界里，感染了数以万计的昆虫和植物，有许多不同类型的衣壳表面，这些衣壳表面是自然衍生的，它们被选择用于某些植物或某些昆虫的最佳渗透，这就是所谓的向性。这些衣壳内部的RNA可能与外部衣壳完全不同，并且具有不同的功能。因此，通过控制衣壳性质的表面，可以传递这些病毒，其中一些病毒是共生的，其中一些病毒对不同的生物体具有杀虫作用。

这就是向性效应全部由纳米粒子的表面决定，因此黄金法则也适用于我们。我们刚刚找到了一种不具有病毒性、不具有传染性的工程方法，我们可以利用和构建纳米颗粒的表面，使它们具有鳞翅目、半翅目、鞘翅目所需的特征。

无论是外用、植入或生物外用，还是作为除草剂针对田间的某些杂草路径。所以，我对这件事的进展和未来感到兴奋，它确实致力于解决如何将 RNAi 模式引入农业；如何有效地利用这些自然机制，而不增加成本，不添加化学赋形剂，并为所有人建立一个可持续的粮食安全系统，因为这正是我们在这里所做的一切。

ABG：您提到您使用的脚手架术语是 agrisome？

泰： 是的。所以，我想我们用了很多词来描述它。但内部的RNAi是一段有趣的RNA，因为它是一条单链RNA，具有各种有趣的结构特征，所以它本身就像折纸或脚手架一样形成，所以它构建了一个球状结构，并且那个球状结构有各种各样的小臂。同时，它也是活性成分。 RNA 在非常具体的药物特异性水平上与靶基因具有互补性，并在保持结构的同时充当农业体的组装支架。

农业体是建立在形成其结构的RNA之上的。它有小臂伸出到收集蛋白质的球体之外。

在浆料环境中，我们可以共表达玉米蛋白和 RNA，也许还可以表达三到四种不同的蛋白质，而且我们第一次可以控制纳米颗粒的表面——有点像纳米颗粒的地理。即使是 50 纳米，我们也能控制哪些蛋白质会流向何处，以及有多少蛋白质会流向纳米颗粒的表面。现在，这从根本上来说是一项新功能，并且（我们）已经这样做了很长时间。传统上，在科学配方中，您将带正电的物质与带负电的物质混合，并在缓冲液中混合混凝土，并希望您的混凝土尺寸合适，并且您试图改变缓冲液和赋形剂，因此您可以得到那个结构。

对于我们来说，我们不必这样做。脚手架控制该结构，并且它是自组装的，因此它是一种巧妙的功能。我们看看这个。我们用荧光对其进行测试，观察绿色荧光蛋白……观察它们组装并形成这些颗粒。这确实是一件了不起的事情，我认为我们确实掌握了这种新功能，将为农业和生物制药领域带来各种机会和用途，但这是一件很酷的事情。

阿布格：当然。我们听说过很多关于转基因作物的事。我们听说过 Crispr，你知道你知道外行人似乎有点害怕的技术。是否有人担心，当你开始谈论技术并将东西放入种子、植物、农作物中时，人们可能会对此感到害怕，或者这不是同一个世界。

泰： 嗯，我认为重要的是，当我考虑粮食安全问题，考虑可持续性，考虑威胁是什么时，我认为合成化学是我的第一个、第一个去风险部分。我们为摆脱合成化学物质所做的一切都很重要，但也要认识到人们对转基因生物的担忧。

这家公司有几个不同的方面使其与众不同。我们制造的产品是植物衍生的。它们不一定是转基因生物。我们制造的植物无细胞系统正在制造我们局部喷洒的天然直接产品，与植物的遗传学或对任何有机体进行遗传性改变无关。但话虽这么说，使用转基因生物并将这种产品、这种技术植入植物中对于保护农作物可能非常有用。它不一定是粮食作物，而是利用植物中已经存在的自然机制，并在某种程度上增强它们对抗自然害虫的能力。现在，当我们谈论机制和昆虫时，这些都是自然机制。我们不会添加任何东西，而且我们添加到植物中的任何东西都不会以负面的方式遗传。我们正在利用蛋白质。它已经在某种程度上实现了。所以，我们并不是不向植物中添加蛋白质，如果我们添加 RNA，那么你就知道植物中的 RNA 是毫无疑问的。它无处不在。 RNA是自然的一部分。它本身是良性的。它一定要是。

它必须有目的。它必须非常具体地设计，而且非常具有挑战性，而且我想说的是风险，即使回顾传统的转基因生物，风险也是值得怀疑的。我的意思是，早期有很多人担心“如果你吃了这种含有不同 RNA 的产品，它会让你像弗兰肯斯坦，或者其他什么”。它永远不会发生。你吃的每样东西都会摄入RNA，我们吃的每一块天然食物都充满了RNA。因此，这不一定会影响您，但我理解公众的担忧。

因此，对于存在问题的地方，我们提供有用的生物衍生外用产品。在不允许转基因生物的行业，我们将使用局部用药，但在食品安全、成本和安全意义上转基因生物是可能的，它有许多不容忽视的有趣属性。事实上，我们非常感谢孟山都的早期发展以及他们在该行业所做的一切。他们投入了大量资源来验证该技术、技术的安全性，多年来与 EPA 一起研究其安全性，到目前为止，与所有监管机构一起，我们都可以放心，无论进入市场的是什么安全的。

对我来说这更重要。这是我们能做的最重要的事情。这就是我们进入这个领域的原因。但真正真正的威胁是合成化学。就其对人类健康的风险而言，这才是在科学上有效的真正问题，对吗？这就是我们现在的处境，但我们确实同时关注这两个市场。

ABG：说到合成，这是您未来会看到的东西吗？无论是两年、十年还是三十年后，它都会取代合成化学。这就是我们最终要去的地方吗？这是目标吗？

泰： 这就是目标。合成材料因其功效而具有优势。使它们有效的同时也使它们变得危险。它们足够小，可以穿过细胞膜，因此可以进入各种非目标细胞。这就是它们如此优秀、如此强大的原因。

对我们来说，生物制品障碍内的挑战使我们的生物制品足够有效，可以与合成效力竞争，然后在生物方面具有可持续性和安全性的所有好处。因此，我确实相信我们能够解决这个问题，而不仅仅是我一个人。但业内有很多才华横溢的人正在研究这个问题。他们想出了各种各样的解决方案。我们只是这个过程的一部分，对吧？我非常肯定这就是可能的结果，并且为此投入了大量资源。每个人都希望粮食安全，每个人都希望食品安全。多年来、甚至几十年来观察媒体，并认识大型跨国农业公司的这些高管和科学家，这很有趣。这些人日复一日地工作，以确保食品安全且价格实惠。

他们正在做一些令人惊奇的工作。是的，我们已经从25年前、15年前吸取了教训。但如果你看看 Corteva 的发展方向，这个行业现在的发展方向，我不能代表这些公司中的任何一家。但在我看来，它绝对看起来像生物制品，自然直接产品是他们未来产品线的重点。这与延龄草很相配。延龄草也与此有关。我之前提到的几个领域有一个很好的融合，种植者、农民、甚至作为消费者都有理由乐观，你的食物将是安全的。

阿布格：当然。技术往往超越监管环境。我们正在研究诸如 Chat GPT 之类的东西。我们现在经常听到的人工智能的东西。这与监管环境有何关系？我知道不同的国家有不同的做法。

泰： 正确的。不同的成分具有不同的监管含义。例如，正如您提到的，如果我们生产一种基于性状的产品，我认为您将其作为转基因生物，其监管生命周期与主题产品不同，并且主题产品要短得多，并且更容易进入市场，因为你只需表明它是制造出来的，并且某些东西不会传播疾病，并且它是自然地由正确的蛋白质制成的，通常我们制造的大多数东西都是为所谓的 GRAS（通常被认为是安全的）产品制造的。

因此，主题的监管障碍要低得多。话虽这么说，有温室试验，有很多安全研究，只是为了确保你不会错过一些正确的事情，即使监管机构没有要求。一切都经过研究。

我们确实必须遵守我们的监管体系，而且我们完全融入其中。Trillium，我们还没有谈论过这一点，但 Trillium 可能不是您在不久的将来会看到产品的公司。您可能会在大型公司的现有产品中看到我们的技术，这些公司拥有分销和监管规模来处理和支持监管流程。 Trillium 更像是一家技术提供商，类似于“Intel Inside”之类的功能。但话虽这么说，我们并不反对开发通过监管流程的产品并将其推向市场。我认为，这项技术将带来很多令人兴奋的机会，特别是一些新产品类别，由于我们产品开发的自然性质，这些产品类别可能或多或少更容易推向市场。

ABG：您直接引出了我的下一个问题，即您处于开发阶段的哪个阶段？我们多久才能看到使用这项技术的产品可供种植者使用？

泰： 正如我在电话会议的前半部分提到的，这项技术已经开发了很多年，Trillium 处于隐形模式六年了，验证了我得到的 RNA、组装和蛋白质。基本上是农业平台。所以，我们是一个拐点，一个我们刚刚从技术开发转向产品组合开发的转折点。因此，这对我们来说是一个激动人心的时刻，因为现在橡胶已经上路了；我们的产品线中有一种针对秋粘虫、针对获得性抗性鞘翅目臭虫的产品，我们正在开发这些产品。我想说我们距离现场试验还有一年的时间。

因此，一旦我们做到这一点，那么这取决于合作伙伴和监管流程，您多久才能看到它。距离这一切还有好几年的时间。

ABG：您提到了目前的一些目标，即秋粘虫、椿象。我想长芒苋也在你的网站上。与特定害虫的生物学有关吗？ 这种方法对它们更有效，或者你至少可以针对这些害虫的特定细胞。它最终是否会成为可以用于任何害虫的东西，希望，或者至少是更多的害虫。

泰： 感谢您强调这个问题。答案就是我们选择管道目标的原因。秋粘虫、椿象和获得性抗性鞘翅目是这些昆虫中每一种所固有的挑战，代表了传统 RNAi 行业的失败点，因此它们无法针对鞘翅目。它们对草地贪夜蛾无效，而且它们是唯一投放市场的孟山都产品，导致西方玉米根虫迅速产生抗药性。我们针对这三个平台的原因是为了展示该平台的功能，突出其相对于过去失败的功能。

它绝不限制我们能够利用该技术做什么。是的，我们最终将利用相同的技术来瞄准所有经济上有效的害虫，无论它们是病毒、真菌、昆虫还是植物。我们只是进行演示，而不是直接推出旨在展示其他人都失败的功效的产品，这将是一个很好的开始。话虽这么说，选择秋军蠕虫也是因为它是一个 $370 亿的问题。

这是两大洲的国家紧急状态，它是一种对农作物造成重大损害的昆虫。因此，这有经济驱动因素以及科学论证。

ABG：当然，这真的很令人着迷。联系您的最佳方式是什么？

泰： 是的，他们可以发送电子邮件 [email protected]，这也在网站上，他们可以 ping 我们，然后我们将与我们的一名团队成员进行直接对话。

ABG：只是为了让人们知道延龄草就是延龄草 这是延龄草银，对吧？我很感激你的时间。

今天，我们采访了 Trillium Ag 联合创始人兼首席执行官 Todd Hauser，他已经开发或正在开发 RNAi 解决方案来治疗特定害虫。最后还有什么想法吗？

泰： 非常感谢您今天邀请我。当我们临近产品发布时，如果还有机会再次见到您。我很乐意这样做。